候彭姣博士、郝炜助理(lǐ)研究員等在Nucleic Acids Research在線(xiàn)發表宿主限制因子Schlafen 11 核心結構與功能(néng)的研究

Schlafen (slfn)蛋白家族是哺乳動物(wù)體(tǐ)内受幹擾素誘導表達的一類限制因子，在細胞免疫、分(fēn)化以及抗病毒等多(duō)種生物(wù)活動中(zhōng)發揮重要作(zuò)用(yòng)。其中(zhōng)slfn11是該家族中(zhōng)最受關注的成員，不僅是腫瘤治療領域中(zhōng)一個顯著的生物(wù)标記，近年來多(duō)項研究報道也發現，該蛋白能(néng)夠利用(yòng)宿主與病毒蛋白表達密碼子偏好性不同的規律，抑制HIV-1等逆轉錄病毒在宿主細胞内的複制，然而該現象的具(jù)體(tǐ)分(fēn)子機制仍不清楚。

2023年6月9日，中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院病原生物(wù)學(xué)研究所崔勝團隊在Nucleic Acids Research在線(xiàn)發表了題為(wèi)“Structural and biochemical characterization of Schlafen11 N-terminal domain”的研究論文(wén)。研究團隊首次解析了slfn11蛋白N端結構域(slfn11-N)的高分(fēn)辨率晶體(tǐ)結構（2.69Å），該結構與目前已知的其它slfn蛋白高度類似。同時發現slfn11-N 呈現獨特的生化酶學(xué)特性，具(jù)有(yǒu)降解rRNA、I型與II型tRNA的RNase活性，但是更傾向于降解II型tRNA。而對于II型tRNA底物(wù)中(zhōng)對應不同密碼子的tRNA-Ser或tRNA-Leu, slfn11-N也表現出不同的酶解效率，進一步驗證了slfn11依賴密碼子偏好性不同，優先抑制逆轉錄病毒蛋白等低CAI值蛋白表達的功能(néng)。通過細胞學(xué)實驗也再次驗證slfn11能(néng)夠在胞内抑制HIV-1 Gag與P24蛋白的表達。該研究同時也發現，slfn11-N活性受其結構表面一系列關鍵位置的帶電(diàn)氨基酸及其鄰近位點控制，這些關鍵氨基酸的不同組合，直接影響slfn11的酶活功能(néng)，利用(yòng)這些規律甚至可(kě)以預測整個slfn家族其它蛋白的酶學(xué)活性。本研究的結果闡釋了slfn11抑制HIV-1 Gag等低CAI值蛋白表達的分(fēn)子機制，為(wèi)抗HIV-1和抗腫瘤新(xīn)型蛋白藥物(wù)的研發提供了理(lǐ)論基礎。

圖. Sus scrofa SLFN11-NTD 降解核酸底物(wù)機制示意圖

中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院病原生物(wù)學(xué)研究所崔勝研究員為(wèi)本文(wén)通訊作(zuò)者。崔勝課題組已畢業博士生候彭姣，助理(lǐ)研究員郝炜為(wèi)本文(wén)共同第一作(zuò)者。該研究得到中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院醫(yī)學(xué)科(kē)技(jì )創新(xīn)工(gōng)程(2021-I2M-1-037)，中(zhōng)央高校基本科(kē)研項目(3332021092)等項目的資助。