崔勝/高小(xiǎo)攀團隊、王健偉團隊在腸道病毒與宿主互作(zuò)機制領域取得新(xīn)進展

2024年5月16日中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院病原生物(wù)學(xué)研究所崔勝/高小(xiǎo)攀研究團隊、王健偉研究團隊在Nature Communications雜志(zhì)在線(xiàn)發表了題為(wèi)“The EV71 2A protease occupies the central cleft of SETD3 and disrupts SETD3-actin interaction”的論文(wén)。

腸道病毒71型手足口病是由腸道病毒71型（簡稱EV71）感染所引起的一種急性傳染病。兒童易感。易引發神經系統并發症，嚴重危害兒童身體(tǐ)健康和生命安(ān)全， 目前尚無特效治療方法。因此，急于開發特效的抗病毒藥物(wù)。

EV71編碼的2A不僅僅是破壞宿主細胞的功能(néng)，還利用(yòng)宿主細胞的蛋白參與其複制，最近的研究表明EV71 2A通過介導宿主的SETD3蛋白促進了其複制。然而分(fēn)子機制不明。本研究利用(yòng)整合結構生物(wù)學(xué)方法（晶體(tǐ)學(xué)和冷凍電(diàn)鏡）、生物(wù)物(wù)理(lǐ)學(xué)和病毒學(xué)等多(duō)學(xué)科(kē)技(jì )術手段首先确定了SETD3與腸道病毒71型（EV71）2A的晶體(tǐ)和冷凍電(diàn)子顯微鏡（EM）結構，分(fēn)辨率分(fēn)别為(wèi)3.5埃和3.1埃。2A蛋白通過兩個不同的位點占據SETD3的V形中(zhōng)央裂縫，其中(zhōng)一個位點與肌絲蛋白高度吻合。BLI和酶活實驗證明，EV71 2A結合SET3競争性破壞了SETD3和肌絲結合。體(tǐ)内細胞學(xué)實驗表明，無論是EV71感染細胞還是過表達2A，2A都能(néng)有(yǒu)效地破壞SETD3-肌動蛋白複合物(wù)，從而抑制病毒複制。這項研究揭示了SETD3、肌動蛋白和病毒2A在病毒複制過程中(zhōng)相互作(zuò)用(yòng)的分(fēn)子機制。

圖.EV71 2A、宿主SETD3和肌動蛋白作(zuò)用(yòng)機制

本研究工(gōng)作(zuò)得到中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科(kē)技(jì )創新(xīn)工(gōng)程（2022-I2M-1-021）、國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金（82341095，82261160398，81971985，82272308，82221004，81930063）等項目的資助。中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院病原生物(wù)學(xué)研究所崔勝研究員、王健偉研究員和中(zhōng)國(guó)科(kē)學(xué)院物(wù)理(lǐ)研究所丁玮副主任工(gōng)程師為(wèi)論文(wén)共同通訊作(zuò)者，中(zhōng)國(guó)醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)院病原生物(wù)學(xué)研究所高小(xiǎo)攀研究員、王蓓副研究員、協和青年學(xué)者朱凱祥博士和碩士生王臨嶽為(wèi)論文(wén)共同第一作(zuò)者。